Czekając na rewolucję

Każda terapia medyczna, zanim ­zostanie zatwierdzona przez odpowiednie instytucje, musi przejść serię badań klinicznych. Serwis ­clinicaltrials.gov, gromadzący dane na temat prowadzonych na całym świecie takich badań, wymienia ok. 9 tys. projektów, w których sprawdzano lub sprawdza się aktualnie potencjał rozmaitych terapii komórkami macierzystymi.

Najwięcej jest wśród nich badań wstępnych, których celem jest wyłącznie potwierdzenie bezpieczeństwa jakiejś terapii u ludzi, a nie jej skuteczności. Bardziej zaawansowanych projektów, w których terapie komórkami macierzystymi oferowano większym grupom pacjentów, by oszacować ich leczniczy potencjał, zarejestrowano kilkaset. W tej grupie zdecydowanie przeważają badania dotyczące wykorzystania komórek macierzystych w leczeniu chorób układu krwionośnego albo przywracania jego funkcjonowania po stosowaniu agresywnych terapii przeciwnowotworowych.

Wyłącznie tego rodzaju terapie komórkami macierzystymi uzyskały jak dotąd rekomendację amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) – o czym ta instytucja regularnie przypomina, przestrzegając przed niesprawdzonymi pseudoterapiami, oferowanymi na niemal wszystkie ludzkie choroby przez prywatne kliniki w niektórych krajach.

Plemniki z probówki

Historię odkrycia komórek macierzystych (ang. stem cells, SC) i ich zawiłą typologię opisywał na tych łamach Bartosz Kabała (zob. „Klucz do wszystkiego”, TP 5/2019) – nie będziemy jej tutaj powtarzać. Przypomnijmy tylko, że chodzi o komórki, które posiadają dwie fundamentalne cechy: mogą dzielić się praktycznie w nieskończoność, a także dać początek wyspecjalizowanym komórkom, budującym różne tkanki. Różne typy SC różnią się potencjałem różnicowania (największy wykazują embrionalne komórki macierzyste), ale od kilkunastu lat wiemy, że nawet dojrzałe komórki da się przeprogramować tak, by uzyskać z nich komórki macierzyste o bardzo wysokim potencjale różnicowania się (tzw. indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, iPSC). To kluczowe odkrycie (docenione w 2012 r. Nagrodą Nobla) ułatwia prowadzenie badań, ponieważ komórki macierzyste stały się szerzej dostępne, a eksperymenty z użyciem jednego typu komórek macierzystych w razie potrzeby łatwiej przenieść czy rozszerzyć na inne typy tych komórek.

Przyjrzymy się kilku spośród setek prowadzonych obecnie badań, zarówno na ludziach, jak i zwierzętach, by zobrazować, w jak wielu dziedzinach medycyny szuka się zastosowań dla SC.

We wrześniu 2021 r. w czasopiśmie „Fertility and Sterility Science” ukazał się artykuł Sujittry Khampang i współpracowników poświęcony przeprogramowaniu embrionalnych komórek macierzystych makaka królewskiego w komórki podobne do niedojrzałych plemników. Początkowo były one niezdolne do zapłodnienia komórki jajowej, ale po dodaniu odpowiednich czynników aktywacyjnych zapłodnienie okazało się możliwe. W efekcie rozwinął się małpi zarodek gotowy do zagnieżdżenia się w macicy. Eksperyment kończył się na tym etapie, ale naukowcy chcą w przyszłości sprawdzić, czy stworzony w ten sposób zarodek rozwinie się w zdrowy organizm.

Wcześniej produkcja funkcjonalnych męskich gamet in vitro powiodła się u myszy, jednak makaki, ze względu na większe podobieństwo mechanizmów rozrodczych, uznawane są za lepszy model badań skupionych na poszukiwaniu terapii dla niepłodności u ludzi.

Szczury po zawale

W ostatnich latach osiągnięto postępy także w pracach nad regeneracją serca po zawale. W jednej z proponowanych terapii z iPSC (wyhodowanych np. ze skóry) można stworzyć komórki macierzyste serca i przeszczepić do uszkodzonego organu. Hodowla takich komórek ciągle nastręcza problemów – np. okazuje się, że wyhodowane komórki macierzyste serca bardziej przypominają komórki płodu niż dorosłego człowieka, a przez to nie są w stanie wytworzyć odpowiedniej struktury przestrzennej. Ale w 2020 r. w czasopiśmie „Biomaterials” Nicole Silbernagel i współpracownicy pokazali, że rozwiązaniem problemu może być prowadzenie hodowli na specjalnych rusztowaniach, które poprawiają morfologię komórek.

W innym badaniu z 2020 r., opisanym w „Stem Cell Research & Therapy”, Xumin Guan i współpracownicy podali samcom szczurów po zawale wyhodowane ludzkie komórki macierzyste serca. Po miesiącu zwierzęta poddane transplantacji charakteryzowały się niższą śmiertelnością niż grupa kontrolna. Włóknienie mięśnia sercowego było również mniejsze w grupie zwierząt, która otrzymała komórki.

Podobne badania prowadzono również na małpach. W 2018 r. w „Nature Biotechnology” opisano przeszczepienie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych do serca makaków z rozległym zawałem mięśnia sercowego. Znaczna część uszkodzonego organu zregenerowała się, ale u niektórych zwierząt zaobserwowano arytmię.

Naprawianie neuronów

Duże nadzieje budzą prace nakierowane na naprawę uszkodzonego rdzenia kręgowego. W tym przypadku zazwyczaj komórki macierzyste dostarcza się poprzez iniekcję bezpośrednio do rdzenia. Największym wyzwaniem, podobnie jak w innych terapiach, jest sprawienie, by tak przeszczepione komórki przetrwały i zintegrowały się z ciałem pacjenta.

W kwietniu 2021 r. zespół Osamu Honmou opublikował raport z badania klinicznego z udziałem 13 pacjentów, którzy kilka tygodni wcześniej doznali niepenetrujących urazów rdzenia kręgowego. Komórki macierzyste pozyskano z własnego szpiku kostnego pacjentów, a następnie podano je dożylnie. W ciągu kilku tygodni zaobserwowano znaczną poprawę funkcji motorycznych, takich jak zdolność do chodzenia i używania rąk. W badaniu nie kontrolowano jednak efektu placebo, czyli poprawy zdrowia w wyniku przekonania pacjenta, że podlega on leczeniu. Poza tym niektórzy ludzie po takim urazie doświadczają spontanicznego powrotu do zdrowia, a w tak małej próbie niemożliwe jest oddzielenie efektu związanego z działaniem komórek macierzystych od szczęśliwego zbiegu okoliczności. Dobrą informacją jest fakt, że w tym badaniu nie obserwuje się istotnych skutków ubocznych.

Kolejnym obszarem zainteresowań są choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, która jest główną przyczyną demencji. Terapia polegać ma na zastępowaniu obumierających neuronów komórkami macierzystymi, z których mogłyby powstać nowe, funkcjonalne komórki nerwowe. Wydaje się, że komórki macierzyste mogą również ograniczać toksyczne działanie ­niektórych białek powiązanych z tą chorobą. Takie wnioski wynikają jednak głównie z badań przedklinicznych; te z udziałem ludzi są w bardzo początkowych fazach.

Problemem w przypadku terapii chorób neurodegeneracyjnych jest droga podawania komórek macierzystych. Ich dostarczanie bezpośrednio do mózgu może być niebezpieczne, w praktyce konieczne będzie wielokrotne powtarzanie iniekcji, ze względu na postępy choroby. Kolejną trudnością jest przeżywalność komórek macierzystych. Jedne z badań na myszach wykazały, że po przeszczepieniu ludzkich komórek macierzystych do mózgu zwierząt tylko niecałe 6 proc. z nich przetrwało tydzień.

Rozwiązaniem może być wykorzystanie zbiornika Ommaya, czyli wszczepianego do głowy urządzenia, pozwalającego na bezpośrednie dostarczanie leków do płynu mózgowo-rdzeniowego w bezpieczniejszy sposób. W niewielkim badaniu klinicznym pierwszej fazy, w którym udział wzięło dziewięciu pacjentów, Hee Jin Kim i współpracownicy właśnie poprzez takie urządzenia dostarczyli komórki macierzyste do mózgu pacjentów, w trzech sesjach w ciągu trzech miesięcy.

Pacjenci zareagowali przejściową gorączką oraz wzmożonym wytwarzaniem białych krwinek – co nie wydaje się poważnym skutkiem ubocznym – ale skuteczność podania komórek macierzystych była niejednoznaczna. Wyniki wskazywały m.in., że komórki utrzymują się w organizmie chorych bardzo krótko, jednak dopiero dalsze eksperymenty będą mogły wykazać, czy taka terapia będzie mieć medyczny sens.

Półtora miliona przeszczepów

Przeszczepianie komórek macierzystych szpiku kostnego jest obecnie uznanym sposobem leczenia niektórych nowotworów krwi (białaczek i chłoniaków) oraz wrodzonych lub nabytych (także w wyniku leczenia innych nowotworów) schorzeń związanych z niewydolnością szpiku, takich jak niedokrwistość. W tym przypadku dawcą komórek macierzystych może być członek rodziny lub inna osoba posiadająca podobny antygen znajdujący się na powierzchni krwinek (decyduje o tym tzw. główny układ zgodności tkankowej). Możliwe są także przeszczepy od samego biorcy.

Transplantacje niosą ze sobą szereg zagrożeń, dlatego stosuje się je jedynie w sytuacji, kiedy inne możliwe terapie zawiodły. Mimo to częstość wykonywania przeszczepów rośnie – w Europie wykonuje się ich ok. 26 tys. rocznie, a na całym świecie liczba przeszczepów w 2019 r. przekroczyła 1,5 mln.

Z tego powodu wciąż prowadzone są badania mające na celu poprawę bezpieczeństwa i skuteczności terapii oraz rozszerzenia zakresu dopuszczonego stosowania. W 2020 r. rozszerzono zakres stosowania przeszczepu komórek macierzystych krwi jako terapii w leczeniu dzieci z leukodystrofią metachromatyczną. Jest to rzadka choroba dziedziczna, w której gromadzące się substancje tłuszczowe prowadzą do niszczenia układu nerwowego i innych narządów. W przeszczepie wykorzystuje się komórki macierzyste pacjenta, które po genetycznym zmodyfikowaniu (naprawieniu wadliwego genu) wprowadza się ponownie do organizmu (terapia znana jest pod nazwą Libmeldy).

Uwaga na oszustów

W 2015 r. Unia Europejska warunkowo zatwierdziła terapię Holoclar, w której pacjentom przeszczepia się komórki macierzyste w celu zregenerowania nabłonka rogówki i przywrócenia ostrości widzenia.

W terapii tej pobiera się niewielki wycinek zdrowej części rogówki, a następnie hoduje się go w laboratorium. Otrzymany w ten sposób płat rogówki można przeszczepić z powrotem do oka. Zabieg może być wykonany jedynie u osób, u których nie doszło do głębokich uszkodzeń zrębu rogówki. Dodatkowo samo pozyskanie komórek do hodowli oka wiąże się z pewnym ryzykiem dla pacjenta, więc procedura nie jest jeszcze doskonała. Dlatego aktualnie prowadzone są badania, których celem jest zastąpienie pobieranych od pacjenta komórek macierzystych oka przeprogramowanymi iPSC, pozyskanymi w bezpieczniejszy sposób.

Zaawansowane badania prowadzone są nad wykorzystaniem komórek macierzystych w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej. To coraz powszechniejsza wśród starzejącej się populacji dolegliwość powodująca utratę widzenia. W tym przypadku komórki macierzyste wszczepia się w okolice siatkówki. Nowe komórki mają na celu pobudzić fotoreceptory i zahamować postępującą utratę wzroku. Przeprowadzono już kilka takich eksperymentalnych zabiegów. Np. w 2018 r. w Londynie nowe leczenie komórkami macierzystymi przywróciło wzrok dwóm pacjentom.

Ważnym polem badawczym są także przeszczepy naszego największego organu – skóry. Dzięki obecności komórek macierzystych może się ona ciągle odnawiać, choć jej zdolności regeneracyjne są ograniczone. U osób z poparzeniami czy innymi ranami można pobrać komórki zdrowego fragmentu skóry, namnażać je w laboratorium, a potem przeszczepić na ranę, co sprzyja jej gojeniu i zmniejsza ryzyko wystąpienia zakażenia. Niestety, ciągle nie udało się wyhodować laboratoryjnie ludzkiej skóry, która zawierałaby wszelkie atrybuty skóry naturalnej (w tym tzw. przydatki, czyli mieszki włosowe, gruczoły potowe i łojowe), co zwiększałoby możliwości przeszczepów. Kilka lat temu opisano jednak udany eksperyment i przeszczep w pełni rozwiniętej skóry u myszy.

W przypadku doniesień z czasopism biomedycznych trzeba pamiętać, że droga od badań na tkankach, na zwierzętach, a nawet od wczesnych prób klinicznych z udziałem ludzi do bezpiecznych zastosowań terapeutycznych jest bardzo daleka. Fakt, że jakieś badania z wykorzystaniem komórek macierzystych przeprowadzone na małej grupie pacjentów dają obiecujące rezultaty czy wydają się bezpieczne, nie może być traktowany jako rekomendacja do poddawania się takim terapiom w nieautoryzowanych klinikach, z których coraz więcej obiecuje spektakularne efekty za odpowiednią opłatą.

Właściciele takich pseudoklinik mogą nawet powoływać się na konkretne publikacje naukowe. Jednak przedstawione w nich wyniki mają wyłącznie wartość naukową, a nie medyczną. Czyli służą dalszym badaniom nad terapiami, z których wiele nigdy nie zostanie zatwierdzonych, bo ich skuteczności lub bezpieczeństwa nie uda się jednoznacznie potwierdzić.©